全ての血液細胞は骨髄にある造血幹細胞(HSC)から始まり、分化していく過程で、それぞれ異なる役割を持つようになります。主に骨髄系細胞とリンパ系細胞の二つに分類されますが、ここではリンパ系細胞のT細胞と胸腺の関係を少し見ていきましょう。

T細胞という名前は、Thymus(胸腺)で成熟することから由来します。

胸腺は胸骨の後ろ、心臓の前にある二葉状の免疫器官です。子供の頃は大きく、成長とともに小さくなっていくのが特徴で、T細胞を教育と訓練する場所だと知られています。

胸腺では、骨髄から来た未熟なT細胞前駆体はまずレセプターを組み立てます。T細胞はあらゆる病原体に対応できるように、VDJ再構成で多様なレセプターがランダムに生成されます(理論上10^15種類)。この準備ができたら、二段階の選別が行われます。

まず、正の選択(positive selection) では、胸腺皮質上皮細胞(cTECs)は自己抗原を提示することで、これらのT細胞は他の細胞とコミュニケーションできるかどうかをチェックします。

方法としては、MHC分子(Major Histocompatibility Complex)という糖タンパク質と結合させることです。MHCは体のほとんどの細胞が持つ自己証明分子なので、T細胞がMHCを認識し、適度に結合できたら生存シグナルを受けます。

MHCには2種類あって、MHC-1に結合したらキラーT細胞(CD8+) に、MHC-2に結合したらヘルパーT細胞(CD4+)に分化していきます。T細胞レセプターがどのMHCに適合するかによって役割が決まります。チーム分けですね。

正の選択では、MHCとの結合が弱すぎると、そのT細胞は生存シグナルを受けられずに放置され、アポトーシスに進みます。

次は、負の選択(negative selection)が行われる。T細胞は自己抗原への反応強度を試されます。

そのため、胸腺髄質上皮細胞(mTECs) はAIRE(Autoimmune Regulator)という転写因子によって、膵臓から甲状腺、通常では特定の臓器でしか見られない全身のさまざまな組織特異的抗原(TSA)を胸腺内で再現し、T細胞に提示します。

負の選択では、自己抗原との結合が強すぎるT細胞はアポトーシスによって除去され、自己攻撃を防ぎます。

この過程で、やや強い自己反応性を持つ一部のT細胞は、FOXP3という転写因子の誘導によって制御性T細胞(T-reg)に分化します。T-regは、免疫系において他の暴走T細胞を抑え、免疫寛容を保つ重要な役割を担います。

選別が終わったら、まだナイーブなT細胞は末梢(免疫の現場)に移動し、あとは実際に外来物質と遭遇する際に微調整されます。そこにいる制御性T細胞が自己反応と過剰炎症を見張り、免疫系のバランスを維持します。

T-regが不足すると自己免疫につながることがありますが、過剰だと免疫系が排除すべき異常な細胞を見逃してしまうこともあります。応答と寛容は両方とも欠かせないですね。

日常では、慢性ストレスでアドレナリンやコルチゾールが増えると胸腺の働きを影響し、自己反応性T細胞を逃したり、T-reg細胞の機能が低下するリスクが上がるので、ほどほどにリラックスとリフレッシュですね。

これはわずか一部で、免疫システムもまだ広いけど、制御性T細胞の発見や解き明かしなど、免疫細胞は作りが巧妙でとても興味深いですね！

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